近日，实验室谢忠稳教授联合中国科学技术大学刘强教授在Protein & Cell杂志（中科院1区Top杂志，影响因子21.1）发表了题为：Aging-induced YTHDF aggregates impair mitochondrial function by trapping mitochondrial RNAs and suppressing their expression in the brain的研究论文。

衰老大脑最主要表型就是认知功能的下降，同时伴有线粒体结构的改变和功能的下降。线粒体功能的异常是衰老相关的认知障碍的重要原因之一。衰老可以诱导蛋白形成不可溶的聚集体，这种不可溶的聚集体可以通过影响细胞的功能来参与衰老的进程，但具体的分子机制并不清楚。本文首先发现YTHDF1和YTHDF2蛋白在衰老的大脑中可以形成不可溶的聚集体，在总蛋白水平不变的前提下，YTHDF1和YTHDF2在大脑衰老进程中发生了从可溶到不可溶的性质的转变。进一步研究发现YTHDF蛋白的低复杂结构域（LCD）的磷酸化修饰是导致YTHDF蛋白发生聚集的主要原因。YTHDF蛋白是主要的m6A RNA的阅读蛋白（reader）。研究发现大量的m6A修饰 RNA也随着YTHDF蛋白的聚集发生了聚集。在对YTHDF蛋白结合的mRNA进行分析时发现YTHDF2而非YTHDF1结合的mRNA发生了聚集，而这些mRNA主要是和线粒体相关。表明在衰老的进程中，YTHDF2蛋白主要介导了线粒体相关mRNA从可溶到不可溶聚集体的转运。其中包括，FIS1和OPA1 mRNA，导致其表达水平显著下降，而这两者都是对于线粒体的结构的形成至关重要的蛋白。

该团队进一步通过在小鼠大脑的前额叶皮层区（mPFC) 过表达YTHDF1和YTHDF2，建立了YTHDF1和YTHDF2的蛋白聚集体的动物模型。发现该模型动物表现了明显的空间、情景以及恐惧记忆的障碍。且发生了FIS1和OPA1 mRNA从可溶到不可溶聚集体的转运，以及其水平的下降。进一步研究发现，线粒体外膜蛋白TOM20的水平发生显著的下降，线粒体的呼吸功能发生下降。此外，线粒体的融合和分裂过程也受到影响。该研究展示了YTHDF蛋白聚集体如何通过损伤线粒体的功能参与大脑衰老进程，YTHDF蛋白聚集体可作为潜在的衰老生物标志物以及治疗靶点，并且为进一步研究茶叶预防老年性疾病提供了小鼠模型。

我校博士研究生张娟为论文的第一作者，谢忠稳教授和刘强教授为共同通讯作者，我校为论文第一完成单位与通讯单位。该研究得到国家自然科学基金和科技部重点研发项目的资助。

原文链接：https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwad041/7218979?login=false